Действие сериала и манги происходит в мире альтернативного средневековья. В этом мире люди воюют с оборотнями — йома (妖魔), питающимися человеческим мясом. Принимая облик своих жертв, йома могут скрываться среди людей. Съев мозг человека, чудовище может завладеть его воспоминаниями, становясь, таким образом, практически неотличимым от него. Йома намного сильнее и быстрее людей, обычный человек, даже вооружённый (в этом мире нет огнестрельного оружия, только холодное), практически ничего не может им противопоставить. Сверхъестественная сила йома основана на использовании магической силы или энергии, называемой «ёки».

С целью борьбы с йома безымянная тайная Организация создала орден могучих воинов, получивших прозвище «Клеймор» из-за своих огромных двуручных мечей (впрочем, ни себя, ни Организацию они сами так не называют). Процесс создания Клеймор подразумевает введение в человеческий организм крови и плоти йома. В результате на свет появляются полулюди-полумонстры, которые сильнее и зачастую умнее чистокровных йома. Эти полукровки способны чувствовать потоки ёки и, таким образом, обнаруживать йома, принявшего человеческое обличье; их сила, быстрота движений и скорость реакции намного превосходят человеческие и позволяют успешно сражаться с йома. Все Клеймор — женщины (строго говоря — монстры, созданные из девочек). В обычной обстановке они имеют облик девушек с серебристыми глазами. Клеймор не стареют и могут умереть только насильственной смертью. Отношение простых людей к Клеймор обычно негативное, их панически боятся, несмотря на то, что Клеймор запрещено убивать людей (нарушившую это правило Организация казнит, независимо от причин и обстоятельств убийства).

Город, чьё население страдает от набегов йома, может направить запрос в Организацию. Организация посылает туда Клеймор, которая уничтожает монстров. Город платит только за выполненную работу — в случае успешного убийства йома представитель Организации позже забирает у горожан плату. Если йома успешно уничтожены, но город отказывается платить, Организация впоследствии никогда не выполняет заказы этого города. Как правило, йома быстро узнают о том, что город остался без защиты, и уничтожают его.

Клеймор, как и йома, используют ёки для превращений и прочих сверхъестественных действий. Активно используя ёки, Клеймор постепенно утрачивает свою человеческую природу и рано или поздно превращается в чудовище, страшнее любого обычного йома. Этот процесс называется Пробуждением (Kakusei — 覚醒). Как правило, Клеймор предпочитает смерть Пробуждению; осознав его близость, она посылает одной из своих соратниц так называемую Чёрную Карту — просьбу об умерщвлении. Если же Клеймор пробуждается, она теряет последние остатки человечности и превращается в хищника, обладающего разумом, но желающего только убивать.